2014年05月21日

小心抗凝剂相关肾病

  抗凝相关肾病(ARN)是一种新发现的急性肾损伤(AKI)形式,也可能是慢性肾脏病(CKD)进展的病因。Sergey 等人回顾了 ARN 的发现、确认、动物模型及临床相关数据,为诊断和治疗提出,文章发表于 2018 年 J Am Soc Nephrol 。

  口服抗凝血剂华法林或新型口服抗凝药(NOAC;凝血酶直接剂及 Xa 因子剂)广泛应用,尤其是房颤患者。ARN 病理表现为肾小球大量出血,但变化轻微,光镜、免疫荧光和电子显微镜下均无明显改变,肾小管内含有大量红细胞和红细胞管型。

  到目前为止,共有 39 例 ARN,首次发现于基底膜(GBM)异常者,且每位患者均患有慢性肾脏病(CKD),在发生 AKI 时国际标准化比值(INR)中度升高(平均值为 4.4),且大多数患者肾功几乎或完全没有恢复。

  华法林持续治疗合并 CKD 的 48 名患者中 INR3.0 和肌酐相关性的回顾性分析显示,37% 出现 AKI。但 AKI 患者与非 AKI 患者平均 INR 无差异,说明 ARN 不仅仅与凝血功能障碍有关。

  对 4006 名患者进行 ARN 相关临床因素的前瞻性分析,发现:无 CKD 患者中有 16.5% 发生 AKI, 而 CKD 患者中有 33% 发生 AKI,推测 ARN 最大因素为糖尿病、心力衰竭、高血压和肾小球肾炎(GN)。

  仅几天的超量华法林或达比加群应用即可 ARN 动物模型,和人 ARN 显示类似特征。ARN 的存在渐渐被接受,但问题严重程度不确定。

  抗凝是 ARN 的必要条件,但第二因素即肾单位数量大幅减少(肾小球灌流过度和球内高压)或肾小球受到急性损伤(肾小球易出血)更为必要。ARN 动物模型显示,单纯抗凝未成功正常鼠中 ARN,但在 5/6 肾切除模型中(肾小球灌流过度)可出现,因此 ARN 有可能「揭露」了潜在的 GN。

  目前临床关注重点是房颤患者。通过回顾性分析及和事后分析华法林或 NOAC 治疗的房颤患者的多组临床试验,及每年随访,发现 CKD 患者发生肾脏事件 (AKI、CKD 或两者均有) 概率更高。与 NOAC 相比,华法林与肾脏事件风险相关性更强且华法林的高肾脏风险和 INR 变异性正相关。

  通过分析患者首次因华法林或达比加群凝血异常时 AKI 发生的风险显示 AKI 风险增加,因为 AKI 事更可能发生在抗凝治疗开始的前几个月。

  但这些试验 AKI 和 CKD 进展定义有差异、血肌酐未规律检测、病情严重程度影响检测频率、随访时间短等因素可能高估或低估 ARN 问题的严重程度。此外,房颤是进展为终末期肾脏病(ESRD)的重要因素,ARN 的多次“打击”可能是房颤患者发展为 ESRD 的主要原因。

  在华法林治疗的 CKD 患者中,导致 ARN 发病 4 周内死亡率增加的原因

  对华法林治疗患者(主要是房颤患者)的多变量回顾性分析表明,死亡率的上升与年龄、性别、种族、出血、房颤、心力衰竭和糖尿病无关。肾活检是判断 INR3.0 患者是否存在 ARN 的唯一标准。ARN 发病 4 周内死亡率激增的原因也可能是 ARN 的导致脑 / 心脏毛细血管出血。

  目前,尚无关于 ARN 问题的专业指导。华法林自 1952 年以来广泛应用于临床,但 ARN 直至 21 世纪初才被接受,原因可能有 ARN 主要发生于多种 AKI 因素(如 CKD、心血管疾病等)的患者中,默认多因素 AKI 诊断比诊断 ARN 更容易;抗凝治疗患者肾活检需谨慎进行;ARN 增加急性死亡率导致最易受慢性抗凝治疗者影响的个体 ARN 代表性不足;ARN 依然未受到广泛认识,导致 ARN 风险被低估等。

  总之,ARN 在抗凝房颤患者中并非罕见,需要更多前瞻性研究避免偏倚病并引起重视。根据现有的最佳信息,给予诊断和治疗策略(图 1)。